单域抗体是一类仅包含抗体重链可变区的小型抗体，最早从骆驼科动物的重链抗体中分离得到，具有与传统单克隆抗体相当的抗原亲和力，其大小却仅有传统抗体的十分之一，具有实体肿瘤穿透性强、可结合空间位阻表位、易于表达生产等优势。
癌胚抗原相关细胞粘附分子5（carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5, CEACAM5），是一种细胞表面糖蛋白，在结直肠癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等多种肿瘤中高表达，而在正常组织中低表达或不表达。CEACAM5参与细胞粘附与细胞间信号传递过程，同时在肿瘤发生发展、侵袭、免疫逃逸中发挥多种作用。近来，越来越多研究者关注到CEACAM5在肿瘤标志物外的应用价值，尤其是其作为肿瘤治疗与肿瘤成像靶点的巨大潜力。
2023年11月29日（当地时间），复旦大学基础医学院应天雷/吴艳玲团队在Acta Pharmacologica Sinica上发表了题为“A novel human single-domain antibody-drug conjugate targeting CEACAM5 exhibits potent in vitro and in vivo antitumor activity”的研究。该研究利用一种全人源单域抗体（UdAbs）与细胞毒性药物结合，针对在多种癌症中高表达的靶点CEACAM5，展示了强大的抗肿瘤活性。
研究人员通过筛选，获得了一株候选分子B9。酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）结果表明，B9抗体具有优异的抗原结合活性（EC50=1.17nM），且不与CEACAM家族其他成员及无关抗原结合，具有抗原结合特异性。此外，通过超高效液相色谱、动态光散射和圆二色谱实验验证了B9抗体具有良好的均一性和热稳定性，具有一定的成药潜力。
图1. UdAb B9的生物物理特性
将B9单域抗体与一种强效的细胞毒性药物Monomethyl auristatin E（MMAE）结合后，可以对表达CEACAM5的人胃癌细胞系MKN-45、人胰腺癌细胞系BxPC-3和人结肠癌细胞系LS174T产生优异的抗肿瘤效果，IC50值分别为38.14、25.60和101.4 nM。在小鼠模型中，每隔两天给予5 mg/kg的B9-MMAE UdADC治疗四次，可以显著抑制BxPC-3和MKN-45的肿瘤生长，而且并不会对小鼠的体重产生显著影响。
该研究的创新点在于使用全人源单域抗体作为药物递送载体，针对CEACAM5靶点成功地实现了对肿瘤细胞的精准打击。相比传统的抗体药物联合化疗，该方法具有更好的药物渗透性和更低的免疫原性，因此具有更大的潜力和前景。这项研究对于下一代抗体药物偶联物的设计具有重要意义，有望为癌症治疗带来新的突破。
复旦大学基础医学院应天雷教授、吴艳玲研究员为该论文的共同通讯作者，复旦大学基础医学院朱晓艺博士、李泉晓博士为该论文的共同第一作者。
注：文中插图源于 Acta Pharmacologica Sinica
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