IL-21作为重要的免疫激动剂，在调节T细胞、NK细胞等免疫细胞功能、增强抗肿瘤免疫应答中发挥关键作用，一直是癌症免疫治疗领域的研究热点。然而，天然IL-21在实体瘤治疗中疗效有限，限制了其临床应用。因此，提升IL-21的免疫激活效力成为改善其治疗效果的关键。
2025年10月17日（当地时间），复旦大学基础医学院吴艳玲/应天雷团队于药学期刊《Acta Pharmacologica Sinica》上发表题为“An engineered IL-21 variant is a potent antitumor candidate for antitumor immunotherapy”的研究论文。该研究基于结构导向的蛋白质工程技术，研发了一种新型工程化白细胞介素-21（IL-21）变体（IL-21V）。该变体在受体结合亲和力、下游信号通路激活强度及体内抗肿瘤效果上均优于天然IL-21。即使在低剂量下，IL-21V也能高效抑制黑色素瘤、结直肠癌等实体瘤生长，展现出作为癌症免疫治疗新型候选药物的潜力。
研究团队以IL-21与IL-21受体（IL-21R）的结合结构为指导，构建了酵母表面展示的IL-21突变体文库。通过“一轮磁珠分选+三轮荧光激活细胞分选”的严格筛选流程，从海量突变体中筛选出具有潜在高活性的候选变体，并在蛋白质水平上系统评估其受体结合能力。最终，团队鉴定出一款关键IL-21变体（IL-21V），其在与IL-21R的相互作用界面上携带Q19L、Y23N、V69T和K73Q四个关键突变。
图1. IL-21受体结合和信号激活的表征
实验数据显示，IL-21V的性能较天然IL-21实现显著提升。在分子水平上，IL-21V与IL-21R的结合亲和力提升约7倍，能更紧密地与受体结合并启动信号通路；在细胞信号激活层面，其对STAT3信号通路的激活能力增强约50倍，可更高效地触发下游免疫激活反应，为增强抗肿瘤免疫奠定分子基础。
在临床前动物模型测试中，IL-21V展现出广谱且强效的抗肿瘤活性。针对B16F10黑色素瘤、MC38结直肠癌、CT26结直肠癌三种常见实体瘤模型，IL-21V均能有效抑制肿瘤生长。尤为关键的是，即使在低至0.15 mg/kg的剂量下，IL-21V的抗肿瘤效果仍显著优于天然IL-21，不仅验证了其高效性，更凸显出降低临床用药剂量、减少潜在副作用的巨大潜力，为后续临床转化提供了重要保障。
图2. 在黑色素瘤模型中IL-21变体的治疗效果的体内评估
综上所述，IL-21V的开发突破了天然IL-21的治疗局限，其高亲和力、高信号激活效率及低剂量强效的特性，解决了传统IL-21在实体瘤治疗中“活性不足、剂量依赖”的关键问题。该研究不仅为IL-21类免疫治疗药物的开发提供了新的分子设计思路，也有望与免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞治疗等疗法联用，为建立更高效的癌症免疫治疗方案提供新方向。
复旦大学基础医学院吴艳玲研究员、应天雷教授为该论文的共同通讯作者，复旦大学基础医学院吴慧博士为该论文的第一作者。
注：文中插图源于Acta Pharmacologica Sinica
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41401-025-01652-1